复旦大学学者找到清除肿瘤发生恶化,持之以恒

2019-08-31 作者:学校概况   |   浏览(194)

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雷群英:

新闻中心讯 历经3年多潜心研究,复旦大学上海医学院生物医学研究院长江学者讲座教授管坤良、熊跃和复旦大学上海医学院基础医学院教育部分子医学重点实验室教授、复旦大学上海医学院生物医学研究院研究员雷群英率领的科研团队,在国家科技部、国家自然基金委、教育部985工程和上海市科委的经费支持下,终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境” 新机制 ,该研究有望为胰腺癌等早期诊断提供可能,4月16日,国际权威杂志《癌细胞》(Cancer Cell )以《乳酸脱氢酶A去乙酰化导致胰腺癌发生》为题,刊发了这一重要成果,引起世界关注。

时时彩最精准人工计划,2002 年获上海医科大学医学博士学位,2006 年被复旦大学引进,国家杰出青年基金获得者。主持973、国家自然科学基金、上海市重点课题等项目,发表SCI 论文20余篇。研究方向为肿瘤代谢、Hippo-TAZ 信号通路。

全天时时彩免费计划,“乳酸脱氢酶A” 是人体内的蛋白质,也是一种能够产生乳酸的代谢酶。在正常情况下,人体内适量的乳酸可作为能量来源的补充,不会对肌体产生副作用, 但如果过多产生,就会 “左右”肿瘤生存的微环境,导致肿瘤细胞的转移、浸润、侵袭和恶化,对肌体有破坏作用。

我校上海医学院基础医学院生物化学与分子生物学系教授、生物医学研究院研究员雷群英在肿瘤“挖掘”上独辟蹊径,发现了乙酰化调控肿瘤代谢,对肿瘤防治具有重要价值。

过多的乳酸是如何产生的呢?研究表明,正常人群中,体内乳酸脱氢酶A水平始终处于低表达水平,但乳酸脱氢酶A在多种肿瘤中却呈高表达状态,它在人体内大量积累后,会产生大量的代谢物乳酸,也就是说,乳酸脱氢酶A利用了自身的特性,促使体内产生大量不该有的乳酸。乳酸“跑出”细胞外,有调节肿瘤微环境的“本领” ,从而会制造出适合肿瘤生长的“微环境”,即帮助肿瘤细胞转移、浸润、侵袭和恶化,使肿瘤细胞快速增殖,对肿瘤发生、发展具有推波助澜的破坏作用;从表象看,乳酸在起坏作用,但乳酸脱氢酶A才是肿瘤发生、发展的真正“帮凶”。

独辟蹊径

全天重庆彩精准计划,人体内乳酸脱氢酶A水平高低已成为临床肿瘤诊断的重要指标。

2006 年1 月,她离开加州大学洛杉矶分校,被引进复旦,筹建生物医学研究院的分子细胞生物学实验室(MCB)。3 月8 日回国,3 月12 日就到枫林校区上班。

数十年来,科学家对乳酸脱氢酶A的探索主要集中在它是如何产生的,但对如何找到 “清除” 或“ 削弱” 它的作用机制则束手无策,即对乳酸脱氢酶A的基因转录水平调控比较了解,但对它翻译后修饰水平的调控却知之甚少。

实验室筹建之初总共只有5个人,困难数不胜数。“实验室是办公楼改造的,家徒四壁,只有空的实验台,仪器试剂都没到位,雷老师带领我们白手起家,从做第一个克隆开始,从养第一盘细胞开始,一步步壮大。”回忆当年的“从无到有”,作为2006年至今都在实验室的“元老”,MCB 实验室在职博士生查正宇非常感慨。

如何才能清除人体内的“乳酸脱氢酶A”呢?管坤良、熊跃、雷群英率领复旦大学MCB实验室赵地、周鑫、莫燕等同学联合上海同济大学附属第十人民医院的邹邵武医生、复旦大学上海医学院基础医学院病理系老师刘颖和复旦大学生物医学研究院老师徐彦辉开始了为期3年的艰苦攻关,终于率先在国际上找到了一种“秘密武器” :乙酰化修饰。

在筹建初期的10 个月,雷群英甚至没有领工资。她说,只要“有这个空间和平台来做事情”,其他的都可以接受。“这里就像自己的家一样,一点点买个碗啊什么的,慢慢地在这里做饭吃。做实验、养细胞就像在家里做菜一样,这个家还经营得蛮好的!”她喜欢用两个比喻,一个是把做实验比作做菜,一个是把实验室比作家。

何谓“乙酰化修饰“ ?乙酰化是蛋白翻译后修饰中的一种,近年来备受瞩目。以前科学界曾认为它是“小角色“,不为人们所注意。雷群英教授介绍,人体好比一个“战场”,基因是指挥生命运行的核心机构,细胞维持着人体的基本功能,但细胞主要通过蛋白质来执行各项复杂任务,蛋白质就是在生命运动中直接上阵的“士兵”,“赤手空拳”的蛋白质被乙酰“武装”起来后,才可以变成为人体“作战”的士兵,针对各种不同“战场”,蛋白质需要配备不同的武器装备(乙酰),才能发挥不同的作用,延续人体机能。乙酰化对清除体内“乳酸脱氢酶A”有至关重要的作用

就在“几乎完全为零的实验条件”下,她独辟蹊径,攻克肿瘤研究的国际热点、世界难题──肿瘤代谢调控。她选择了攻克的“角度”──制备识别乙酰化位点特异性的抗体。当时在国际上普遍认为制备乙酰化抗体已属难事,更甭说研究乙酰化位点特异性的抗体。她遇到上海一家科技公司的抗体部的经理俞震,毫不犹豫地接下这个项目。

管坤良、熊跃、雷群英科研团队发现,“乙酰化”是从根本上控制“乳酸脱氢酶A”的重要调控开关。被乙酰化的“乳酸脱氢酶A”会失去大部分的催化活性,其“破坏作用”被大大抑制,像一名“中枪”后失去战斗力的士兵,无所作为,此时,体内其他辅助蛋白还会一鼓作气地把乙酰化的“乳酸脱氢酶A”的“尸体”拖到细胞溶酶体中去降解“清除” 。

俞震在世时,雷群英没跟他见过几面,联系多是通过邮件。但雷群英一直很感激他,感激他在合作时那种进入忘我境界的兢兢业业与恪尽职守。2011 年,雷群英隐约从朋友处得知俞震生病做了手术,术后即忙于合作项目了。事隔一年后的一天,俞震的妻子找到雷群英,希望她能推荐华山医院的专家,至此雷群英才知道合作了近5 年的俞震得了什么病。可是,一切为时已晚,两个月后,俞震就去世了。

更为重要的是, 雷群英等科研团队与临床专家合作,通过对胰腺癌不同发展阶段样品的分析,发现“乳酸脱氢酶A” 乙酰化水平在胰腺癌发生早期明显低于正常胰腺组织,这表明胰腺癌患者体内的“乳酸脱氢酶A”不仅拥有更强的催化活性,且因无法降解“清除” 而在癌细胞中大量积累,帮助肿瘤细胞转移、浸润、侵袭和恶化。该研究提示,“乳酸脱氢酶A”的乙酰化有望在临床上辅助胰腺癌的早期诊断。

俞震在世时,雷群英没在意什么,连面也没见过几回。俞震去世了,她却认真地审视起这位中等身材的中年汉子。俞震对她的团队贡献很大,没有俞震的合作,她的团队发表在美国《科学》、《肿瘤细胞》和《分子细胞》等杂志上的论文无法如期完成;从那以后,她发表这类论文,俞震总是出现在论文的致谢中。她荣获“中国青年女科学家奖”后,有媒体采访,她首先就说俞震,弘扬他勇于创新和接受挑战的精神。

据悉,胰腺癌是一种临床表现隐匿、发现困难、发展迅速、治疗更难和预后极差的消化道恶性肿瘤,它对放化疗不敏感且容易转移,约90%的病人无法以手术根除治疗。据统计,胰腺癌患者五年的存活率低于5%,因此,胰腺癌被公认为癌症中的“超级杀手”或“癌中之王”。

俞震没想到,当初他从雷群英手里接活的“毫不犹豫”,竟成就了雷群英及其团队在乙酰化调控领域的原创性工作!俞震更没想到,他撒下手撂下挑子搁下活,竟又狠狠地猛抽了雷群英几鞭子!雷群英说:“看着合作者因肝癌英年早逝,我这个研究肿瘤防治的帮不上他的忙,他过去却帮了我和我的团队很多很多,我心里真不是滋味,唯有不断地鞭策自己,加强和临床的合作,在肿瘤防治上不断有新的突破。”

找准治癌靶标

第十届“中国青年女科学家奖”评审会给雷群英科研成就的评语是:“在代谢酶的乙酰化调控肿瘤代谢的分子机理进行了系统的研究,对肿瘤防治具有潜在的应用价值。”

在攻克肿瘤的道路上,科学家们最想知道的是肿瘤的代谢机理──它如何在体内发生?如何同其他正常细胞交流?它们又通过何种方式“攻城掠地”?

雷群英在肿瘤代谢研究领域奋斗了多年。2006 年,她和合作者发现大部分研究者的目光仍主要集中于细胞核蛋白,于是,他们决定将注意力放在细胞质蛋白上,把研究重点转移到了乙酰化及其在肿瘤代谢中的作用。

系统的“挖掘”工作让她和她的团队发现了上千个可能受乙酰化调控的蛋白质,更认识到乙酰化调控蛋白质表达的方式是多种多样的。例如促进蛋白质降解。在前列腺癌中,PKM2 这种酶的乙酰化能够促进其分子伴侣的自噬,导致代谢中间产物的积累,从而促进肿瘤细胞生长。这也是首次将乙酰化和分子伴侣介导的自噬联系在一起。

瓦博格效应给雷群英科研方向带来重要启示──在大多数肿瘤细胞中,即便在不缺氧的情况下也是优先使用糖酵解,大量葡萄糖通过糖酵解途径被消耗,来满足肿瘤细胞的快速生长。雷群英打了一个大问号:蛋白质的乙酰化能否干预这一途径,进而控制肿瘤细胞的生长和迁移呢?她最终得到了一个令人欣喜的答案。她的团队发现在胰腺癌中,乳酸脱氢酶A 的乙酰化减少,而增加乙酰化就能抑制糖酵解途径,有效干扰肿瘤细胞的生长。这个发现不仅意味着为肿瘤代谢的修正治疗提供了理论支持,更为治疗相关肿瘤疾病找到了潜在的靶点。“虽然目前距离临床仍有一段距离,”雷群英坦言,“但通过团队的通力合作,我相信不久的将来我们的研究成果就能够为癌症的早期诊断和治疗提供新的方法。”

找准人生平衡点

雷群英的事业之路很顺利:科技部“蛋白质科学”重大科学研究计划课题负责人(2008)、教育部“新世纪优秀人才”(2009)、国家基金委杰出青年基金(2012)、上海市优秀学术带头人(2013)等;获第十四届明治乳业生命科学奖杰出奖(2011)、教育部自然科学奖一等奖(2012)和上海市三八红旗手(2012);先后获得国家重大科学研究计划,国家自然科学基金项目、上海市科委重点项目等,发表了30 余篇SCI论文,他引次数高达2000 多次。

自2006 年以来,她共带教博士生18 名和1 名博士后,所有学生在学期间均在国际SCI 刊物发表论文,多人获得了复旦大学一等奖学金,相辉奖,罗氏奖学金,医学研究生明道计划资助等。培养的博士后已出站成为上海市新华医院的PI。

她还有美满的家庭,有年迈的父母和年幼的双胞胎儿子。这不影响她每天早晨7 点就到实验室工作。家人对她的工作很支持,成功的事业得益于家人的多交流、多沟通。她找到了事业和家庭的最佳“平衡点”:不断提高自己做事的效率。

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